中国学者的一项发现可能为孤独症和痴呆症的治疗带来新的希望。免疫介导的炎症因子反应是身体抵御感染或其他有害变化的重要机制，但在多种慢性疾病中，持续的神经炎症可能导致神经元损伤和退化，成为一些不可逆进行性神经疾病的诱因。
小胶质细胞在神经系统中扮演着“清道夫”的角色，通过调节炎症反应帮助清理代谢废物。然而，如果这些细胞被过度激活，则会加剧神经元损伤，导致神经组织退化，这与孤独症谱系障碍（ASD）和阿尔茨海默病（AD）等疾病有关。
清华大学药学院丁胜教授团队在《免疫学》期刊上发表了一篇文章，揭示了控制小胶质细胞“加速-控速”平衡的关键开关——药物小分子BMS265246。这种药物可以精准靶向细胞周期调控的关键因子CDK2，在不影响正常免疫的情况下，有效缓解脑部炎症。动物实验显示，这一过程帮助患病小鼠基本恢复正常社交和记忆功能。
丁胜表示，这项研究历时五年多，首次证明了细胞周期调控蛋白能指挥非分裂细胞的炎症反应，并且临床上实现了“一药多治”的可能性。由于CDK2也是已知的肿瘤治疗靶点，此次发现还为药企开发CDK2抑制剂提供了新的潜在应用方向。
丁胜团队将大脑比作精密运转中的自动驾驶汽车，而小胶质细胞则像是车上的智能车载维保系统，负责清理代谢垃圾、修补微小损伤，维持神经网络的平稳运行。但当MEF2C基因出现故障时，小胶质细胞会进入“狂飙”模式，引发神经炎症，这是孤独症和阿尔茨海默病等脑疾病的重要成因。
近年来，科学界已经逐渐认识到MEF2C突变会导致ASD等神经疾病，但一直难以开发出有效的靶向治疗药物。主要原因有两个：一是MEF2C作为转录因子蛋白，本身没有药物作用的结合位点；二是MEF2C的功能缺失难以通过传统的小分子药物来激活。
丁胜团队的研究思路是从上游原因出发，找到炎症爆发后可能导致的下游结果，并由此找到可以精准干预的药物分子。为了模拟疾病场景，他们使用了基因编辑技术，并借助人工智能加速筛选过程。最终，他们找到了一个代号为BMS265246的小分子。细胞实验显示，该药物在12小时内使炎症因子水平恢复至正常范围，且未出现细胞毒性。
随后的动物实验中，研究团队培育了具有孤独症样症状的MEF2C缺陷小鼠。经过8周的BMS265246治疗，这些小鼠的脑部炎症显著减轻，社交行为和记忆功能明显改善，且没有出现副作用。
丁胜介绍，从2404种候选化合物中找到BMS265246的过程仅用了一年左右的时间。幸运的是，该药物对应的治疗靶点是已知的确定性靶点——CDK2。接下来，团队花费了四年时间进行机制验证，确保药物不会影响其他正常细胞功能。
这次研究揭示了通过对CDK2的调控，可以精准地将过度激活的小胶质细胞恢复到正常状态。这种机制的调控不会像传统抗炎药那样全面压制免疫系统，从而不会影响其他正常细胞功能。既往研究表明，CDK2异常会导致癌症进展，因此药企主要将其作为抗肿瘤靶向药物开发。此次研究结果表明，CDK2也具备作为神经疾病治疗靶点的潜力。
丁胜提醒，孤独症和阿尔茨海默病都是多因素疾病，存在个体异质性，致病原因尚不完全明晰。虽然找到了抑制神经炎症的靶向药物小分子，但未来在临床阶段仍需考虑药物联合使用的问题。
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